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CONy 2019. ¿Acabarán las nuevas formulaciones de levodopa con los episodios OFF?

• Hay nuevas formulaciones de levodopa oral que permiten tomar menos pastillas al día, conseguir niveles de levodopa estables en plasma y reducir el tiempo OFF, como IPX203 y AP09004.

• IPX203 tiene un efecto más prolongado que IPX066 (RYTARI), ya comercializada en Estados Unidos.

• La píldora acordeón (AP09004) aumenta el tiempo ON y podría reducir el tiempo ON con discinesias discapacitantes.

• Las infusiones de levodopa subcutánea pueden ser otra opción. Dos ensayos clínicos fase III están en marcha; una es con ABBV-951 y la otra con ND0612.

• El uso de otras terapias que permitan incrementar la biodisponibilidad de la levodopa es clave. Algunos ejemplos son camicinal, OMD-101 o terapia génica.
Una de las complicaciones más frecuentes que aparecen antes o después en una gran mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson son las fluctuaciones motoras, con el desarrollo de episodios OFF. Influye la progresión de la enfermedad y el hecho de que el cerebro cada vez libera menos dopamina, pero también que la levodopa se absorbe mal y que su vida media es corta, de menos de 2 horas. Esto explicaría que el efecto puede ser reducido y no llegue a ser suficiente entre toma y toma (deterioro de fin de dosis), que a veces pueda no llegar a funcionar (fallo de toma), tarde en hacer efecto (retraso de efecto) o que el paciente se levante muy torpe por la mañana al estar toda la noche sin tomar medicación (acinesia matutina).

Una posibilidad es disponer de mejores formulaciones de levodopa que permitan mantener niveles estables en plasma evitando por una parte los niveles bajos que se asocian al OFF y los niveles altos que producen discinesias. Un ejemplo es la infusión de DUODOPA. Sin embargo, es una terapia con cierta complejidad en la forma de administración dado que requiere de una gastrostomía. Por eso se están desarrollando otras opciones, como la infusión subcutánea de levodopa o formulaciones de levodopa oral gastro-retentivas, es decir, con un efecto de liberación progresiva del medicamento que prolongue su acción.
Dentro de las nuevas formulaciones orales están IPX066, comercializado ya en Estados Unidos como RYTARI, IPX203 y AP09004 (estos dos últimos en investigación con ensayos clínicos fase III). RYTARI demostró reducir 2 horas el tiempo OFF frente a 1 hora la levodopa convencional, estando comercializado en Estados Unidos pero no en España. También su efecto es superior que el de la levodopa/carbidopa/entacapona (STALEVO), reduciendo en más de 1 hora el tiempo OFF frente a dicha terapia según un ensayo publicado. IPX203 es una pastilla con un efecto más prolongado que RYTARI. En un ensayo reciente su efecto 2 horas después de su administración fue similar a RYTARI y levodopa convencional (con una reducción de 20 puntos en la escala motora UPDRS-III), pero se mantuvo en parte hasta 6 y 8 horas después de su administración comparado con RYTARI.
La otra, AP09004, es conocida como la píldora acordeón y se trata de una cápsula que en su interior lleva unas láminas plegadas que contienen levodopa/carbidopa, teniendo un efecto mixto; por una parte, actúa de forma inmediata como la levodopa convencional, pero por otra tiene un efecto retardado. En un ensayo fase II se ha observado que los niveles en plasma se mantienen muy estables tomando dos pastillas al día, así como que redujo el tiempo OFF en torno a 2 horas y media, además del tiempo con discinesias discapacitantes. Por lo tanto, ambos fármacos pueden reducir el tiempo OFF y además tomando sólo 2 o 3 pastillas al día.
Otra posibilidad es la administración de una infusión de levodopa por vía subcutánea. Hay dos en investigación, con el desarrollo inminente de un ensayo clínico fase III en cada caso. Una es ND0612, de Neuroderm, y la otra ABBV-951, de Abbvie. En el caso de ND0612 se está investigando como infusión a través de una bomba a dosis altas 24 horas, más bajas, y mediante un parche. Un ensayo fase II demostró reducir el tiempo OFF en cerca de 2 horas y media frente a placebo así como mejorar la calidad de vida, del sueño y sin complicaciones cutáneas mayores. Otra opción es, por el contrario, la administración de levodopa por vía inhalada. En Estados Unidos ya está comercializada y se llama INBRIJA. Actúa rápido, a los 10 minutos y su efecto es máximo entre 30 a 60 minutos después de su administración, mejorando de forma moderada el estado motor (reducción de 10 puntos en la escala UPDRS-III). En un 15% de casos puede aparecer tos.
Sin embargo, uno de los problemas de la levodopa es que se absorbe muy poco de lo que se administra (<1%). Para intentar aumentar la biodisponibilidad de la levodopa, es decir, que más levodopa que administremos se pueda transformar en dopamina, puede ser útil utilizar procinéticos intestinales como camicinal, que en un ensayo clínico redujo frente a placebo el tiempo OFF en más de 2 horas. Otra opción es terapia génica para incrementar la expresión en el cerebro de dopa-descarboxilasa, que se va perdiendo con la progresión de la enfermedad y es necesaria para sintetizar dopamina a partir de levodopa. OMD-101 es una formulación que contiene dosis más altas de carbidopa y que también ha demostrado incrementar el tiempo ON y reducir el OFF de forma significativa muy recientemente. Incluso los ultrasonidos (LIFU) podrían usarse en el futuro para abrir la barrera hemato-encefálica y permitir el paso de fármacos que no pueden actuar sobre el cerebro directamente.

Como conclusión, hay muchos ensayos en marcha con nuevas formulaciones de levodopa para administrar por diferentes vías como la oral, nasal o subcutánea, y que en el futuro permitirán mejorar las complicaciones motoras. Se combinarán con otras terapias para aumentar la biodisponibilidad de la levodopa. Si a eso sumamos un diagnóstico más precoz, el poder disponer de fármacos que pudieran enlentecer el curso de la enfermedad frenando la pérdida neuronal y el poder administrar precozmente tratamientos que produzcan una estimulación cerebral más parecida a la fisiológica, como con las nuevas formulaciones de levodopa, podríamos pensar en conseguir un control óptimo y evitar la aparición de los episodios OFF. De hecho, actualmente, ya lo podemos conseguir con algunos pacientes por algún tiempo.


DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUAC (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA), A CORUÑA

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