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Terapia génica con nanoanticuerpos para frenar la acumulación de alfa-sinucleína en un modelo animal de Parkinson

• La terapia génica con los nanoanticuerpos VH14 y NbSyn87 es eficaz en un modelo animal de Parkinson (ratas con sobreexpresión de alfa-sinucleína).

• Su introducción en la sustancia nigra reduce la acumulación de alfa-sinucleína.

• La función dopaminérgica y el movimiento de los animales también mejora.

• Conceptualmente, se trata de introducir en el cerebro genes que expresan anticuerpos que bloquearían al acúmulo y agregación de alfa-sinucleína.

• Se estaría actuando precozmente, evitando la formación de los agregados y no tan tardíamente, su expansión cuando ya están formados.

• Queda por ver cómo se trasladan estos experimentos a los pacientes y cuáles son sus resultados.
Las sinucleinopatías son una clase de enfermedades neurodegenerativas que cursan con un mal plegamiento y agregación desordenada de la proteína alfa-sinucleína, siendo la enfermedad de Parkinson la más común. Una característica neuropatológica característica de la enfermedad de Parkinson es la presencia de inclusiones de alfa-sinucleína en el interior de las células en todo el cerebro, llamadas cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. Aunque no es del todo claro parece ser que la sobreexpresión de alfa-sinucleína junto con la alteración de los mecanismos de eliminación de esa alfa-sinucleína tóxica genera su agregación y plegamiento. Además, hay evidencia de que esa alfa-sinucleína se puede expandir por transmisión directa célula a célula, lo que provoca la progresión de la enfermedad.
Una posibilidad de frenar el problema es utilizando anticuerpos que eviten la transmisión y propagación de la alfa-sinucleína de célula a célula, que es la conocida como inmunoterapia, que puede ser pasiva (anticuerpos directamente) o activa (vacuna que se administra para que el propio individuo genere los anticuerpos). Sin embargo, otra posibilidad es utilizar anticuerpos que se dirijan al interior de las células para impedir la agregación y amortiguar la carga de alfa-sinucleína que se acumule en el cerebro del paciente de Parkinson. Dicho de otra forma, en vez de ayudar a evitar que el problema se expanda, sería actuar de una forma mucho más precoz, evitar que se origine.
En concreto, ya se han probado diferentes nanoanticuerpos (fragmentos de anticuerpos de un solo dominio que se unen con la especificidad del anticuerpo pero permiten una ingeniería genética y liberación más rápida) dirigidos contra distintas formas de presentación de la alfa-sinucleína, formas monoméricas, oligoméricas y protofibrilares, y fibrilares, como son VH14 y NbSyn87, que han resultado eficaces en estudios en tubos de ensayo de laboratorio (in vitro).

Se publica un trabajo muy interesante en la revista Nature Partner Journals Parkinson´s Disease en el cual los investigadores intentan comprobar la utilidad mediante terapia génica con dos nanoanticuerpos dirigidos a evitar la agregación de alfasinucleína en un modelo de Parkinson de rata (in vivo). Los dos nanoanticuerpos son VH14 y NbSyn87, con los cuales ellos ya habían trabajado in vitro, mientras que el modelo de rata era de sobreexpresión de alfa-sinucleína, es decir, perfectamente válido para lo que ellos querían analizar. A las ratas se les inyectó en la sustancia nigra mediante inyecciones estereotáxicas (tipo de intervención quirúrgica mínimamente invasiva que utiliza un sistema de coordenadas tridimensional para localizar pequeñas estructuras dentro del cerebro, como la de la cirugía del Parkinson con estimulación cerebral profunda) alfa-sinucleína con un adenovirus asociado (AAV5-alfa-sinucleína). Unas 3 semanas después de la lesión, las ratas fueron tratadas con inyecciones en la sustancia nigra o bien de genes que expresaban VH14 (16 ratas) o NbSyn87 (16 ratas), o bien suero salino (16 ratas). Posteriormente, los animales eran sacrificados 10 semanas después de la inyección y en la autopsia se marcaba la alfa-sinucleína con Serina-129 fosforilada, lo que permitía ver a cantidad de alfa-sinucleína agregada.
Las evaluaciones post-mortem (autopsia) mostraron que ambos nanoanticuerpos (VH14 y NbSyn87) redujeron notablemente el nivel de marcaje de alfa-sinucleína con Serina-129 fosforilada en comparación con los animales tratados con solución salina. Esto fue observado en el mismo lado de la lesión pero no hubo diferencias en el lado contrario. La función dopaminérgica en el estriado se mantuvo considerablemente mejor en los animales tratados con VH14 que con suero y NbSyn87 tras el análisis con diferentes métodos (densidad óptica para medir inmunoreactividad a la tirosina hidroxilasa y DAT y cromatografía líquida de alta resolución para medir concentración de dopamina). La acumulación microglial y la respuesta inflamatoria, evaluada por los recuentos estereológicos de las células marcadas con Iba-1, aumentaron modestamente en las ratas inyectadas con NbSyn87 pero no en los animales tratados con VH14 o con solución salina. Además durante el estudio se hicieron tets motores (antes del tratamiento y a las 2, 4, 6 y 8 semanas después del mismo), observando como las ratas tratadas con nanoanticuerpos mejoraron de forma significativa frente a aquellas tratadas con suero salino.
En conclusión, el presente estudio demuestra que el uso de la terapia génica con la introducción de genes que expresan los nanoanticuerpos VH14 y NbSyn87 mediante un vector viral en la sustancia nigra de ratas con sobreexpresión de alfasinucleína, es eficaz reduciendo la acumulación de alfa-sinucleína, mejorando la función de la dopamina en el estriado, y en relación con ello el movimiento de las ratas. Queda por ver cómo estos resultados en un modelo animal de Parkinson se traducen en pacientes, es decir, la traslación de la ciencia básica en animales a humanos, el gran caballo de batalla para poder avanzar en la cura de la enfermedad.


DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA

2 Comments

  1. Silvia dice:

    Hola , tengo a mi padre con DCL demencia cuerpo de lewy . Las drogas q utilizan es tranquilizantes continuas siento q lo tienen como un vegetal NO ES HUMANO ya no se q hacer el me comenta q no le den tantas cosas q esta muy borracho . Se da cuenta q esta enfermo es terrible hace 2 meses manejaba como puede ser tan rapido el avance de la enfermedad ?? Hay algo para frenar esas proteinas q se almacenan en su cerebro??

    • Fundación Curemos el Párkinson dice:

      Desgraciadamente la DCL es uno de los peores trastornos porque se suma e parkinsonismo con síntomas cognitivos y alucinaciones visuales u otras alteraciones de conducta. Es habitual tener que dar tratamientos para controlar la conducta y bajar levodopa, que acaba llevando al encamamiento.
      Hay bastante investigación en marcha con fármacos para intentar mejorar la demencia: https://www.curemoselparkinson.org/articulos-cientificos/mds-2018-hong-kong-ensayos-clinicos-sintomas-no-motores/

      Con respecto a lo que preguntas, también los ensayos con vacunar y anticuerpos pretenden ver si frenan la progresión de la enfermedad evitando el acúmulo de proteínas. Zonisamida, a dosis bajas a demostrado en un ensayo con 50 mg/día mejorar los síntomas motores sin empeorar la función cognitiva. Pero es complicado. Suerte y ánimo.